0   /   100

rCDI fertőzés

leküzdésének hatékony módja

DiffBiome széklet kapszulákkal
Lépjünk tovább!

Szorítsuk vissza a fertőzéseket

a megfelelő összetételű mikrobióta kivonat segítségével

A kiújuló  clostridioides difficile (c. difficile) fertőzés (rCDI) új megközelítése

Egészen a közelmúltig bármely bakteriális fertőzésre úgy tekintettünk, mint egy adott kórokozó kívülről történő behatolására, mely a szervezet egyensúlyát megbontja. A kezelés ennek megfelelően a kimutatott ágens antibiotikummal történő eliminálásából, majd az így elpusztított bélflóra elnagyolt probiotikumos pótlásából állt. [1]

Legújabb ismereteink szerint a korábban „fertőzésként” azonosított állapot valójában legtöbbször az egyébként a szervezetben előforduló vagy azzal kapcsolatba kerülő törzsek túlszaporodásával, dominanciájuk növekedésével, az egyensúly eltolódásával jár a kimutatott ágens javára. Ez a klasszikus diszbiózis, amikor a szervezetünk ökostruktúrája a továbbiakban már nem a képes ellátni feladatát, adott törzsek pedig uralkodóvá válnak.

A c. difficile fertőzés a diszbiózis egyik kiváló példája, a betegeknél tapasztalt rekurrens állapot pedig az alkalmazott terápia több hátrányát is nagyon jól szemlélteti: iatrogén diverzitás-csökkenés, funkcionalitás károsodása és egy – a megcélzott baktériumot most már legfeljebb nyomokban tartalmazó – új típusú diszbiózis létrejötte.

Azt javasoljuk, hogy a c. difficile „fertőzés” kezelésében történjen paradigmaváltás: növekvő tudományos bizonyíték mutatja, hogy bármely, az életet közvetlenül nem veszélyeztető enterális fertőzés diszbiózisként történő kezelése célravezetőbb lehet. [2], [3], [4]

A leghatékonyabb megoldás azonban mindenképpen a saját, egészséges mikrobióta letárolása (autológ MTT – aMTT formájában), mely a beteg számára akár 12 diszbiotikus epizód helyreállítását is lehetővé teszi saját, „lementett” bélflóra alkalmazásával. Hitvallásunk, hogy az aMTT a diszbiózis, így az rCDI elleni leghatékonyabb „védőoltás”.

Az MTT és az antibiotikum terápia összehasonlító elemzése

Orvosi háttér

A clostridioides difficile fertőzés (CDI) jelentős kihívást jelent a modern egészségügyi ellátásban, amely hatásos és költséghatékony kezelési stratégiákat igényel. A diszbiózis (és így rCDI) megszüntetése nem lehetséges antibiotikum alkalmazásával, mert a mikrobióta (mikrobióma) nem-szelektív károsodását vonja maga után, a probiotikum alkalmazása pedig ezt az ökológiai elsivatagosodást tovább súlyosbítja [1]. A korábban alkalmazott kezelési protokollok ugyan visszaszorítják a fertőzést okozó törzse(ke)t és a szóban forgó baktérium vonatkozásában a beteg toxin-negatívvá válik, de ezzel egy időben számos, ma még ismeretlen funkciót betöltő baktériumot is eliminálnak. Az így keletkezett iatrogén baktérium egyensúly-eltolódás egyrészt folyamatos táptalajt biztosít a fertőzés kiújulásához (pl. rCDI), másrészt a betegek által korábban nem tapasztalt fizikai tüneteket (puffadás, hasi fájdalom, inkonzisztens széklet) eredményez.

Nem meglepő a fentiek fényében, hogy az antibiotikumokkal szemben az MTT (FMT) lényegesen hatékonyabb, nélkülözi a nem kívánt mellékhatásokat és nem csupán a „fertőzést” okozó baktériumot szorítja vissza, de a diszbiózist, mint állapotot az egészséges mikrobióta bevitelével oki terápiaként kísérli meg rendezni. [2]

MikroBióta Átvitel Terápia (MTT)

Előnyök
Hátrányok
  1. Magas gyógyulási arány: Az MTT kiemelkedően hatékonynak bizonyult az rCDI kezelésében, a gyógyulási arány meghaladja a 86%-ot.
  2. Mikrobióta helyreállítás: Az MTT helyreállítja a bél mikrobióta egyensúlyát, elősegítve a hosszú távú ellenálló képességet a CDI kiújulásával szemben.
  3. Csökkentett antibiotikum-függőség: Az MTT csökkenti az antibiotikum-függőséget, ami potenciálisan enyhíti az antibiotikum-rezisztenciával kapcsolatos aggodalmakat.
  4. Hosszú távú pénzügyi előnyök: Bár az MTT kezdeti költségei magasabbak lehetnek a donorszűrés, a laboratóriumi vizsgálatok és az eljárási követelmények miatt, de a magasabb gyógyulási arány miatt az alkalmazás hosszú távú költségmegtakarítást eredményezhet az ismételt antibiotikum-kúrák és a kórházi újrafelvételek szükségességének csökkenése révén.
  1. Korlátozott szabványosítás: Az MTT természetéből adódóan a mikrobióta minden donornál minden nap, minden órában változik, ezért a gyógyszerektől eltérően nem standardizálható. Az MTT adagolásának jelenleg nincsenek szabványosított protokolljai, ami a klinikai vizsgálati eredmények közötti jelentős eltérésekhez vezet.
  2. A fertőzés átvitelének kockázata: A fertőzések donorról recipiensre történő átvitelének minimális a kockázata, ami rámutat a szigorú donorszűrés szükségességére.

Antibiotikum terápia

Előnyök
Hátrányok
  1. Széles körű elérhetőség: Az antibiotikumok könnyen elérhetők, és szájon át vagy intravénásan adhatók, ami biztosítja a könnyű alkalmazhatóságot.
  2. Költséghatékony: Az antibiotikumok általában költséghatékonyabbak rövid távon, mint az MTT. Ez azonban csak az első kiújulásig igaz.
  1. Magas kiújulási arány: Az antibiotikum-terápia magasabb kiújulási aránnyal jár, ami elhúzódó és ismételt kezeléseket igényel.
  2. A mikrobióta megbomlása: Az antibiotikumok nemcsak a kórokozót célozzák meg, hanem az egészséges bélmikrobiótát is megzavarják, ami potenciálisan diszbiózishoz vezethet.
  3. Magas hosszú távú költségek: Az antibiotikumok kezdetben általában megfizethetőbbek, de az antibiotikumokkal kapcsolatos szövődmények, például a mellékhatások, a visszatérő fertőzések és a hosszabb kezelési idő következtében megnövekedett kórházi tartózkodás, valamint az antibiotikum-váltás miatt a költségek gyorsan emelkedhetnek.
Human MicroBiome Capsules for MTT

Végkövetkeztetés

Összefoglalva: mind az MTT, mind az antibiotikumok fontos szerepet játszanak az rCDI kezelésében, mindkettőnek megvannak a maga előnyei és hátrányai. Az MTT kiváló hatékonyságot és a mikrobióta helyreállítását kínálja, ami hosszú távú pénzügyi előnyökkel járhat. Az antibiotikumok, bár hozzáférhetőbbek és kezdetben költséghatékonyabbak, magasabb kiújulási aránnyal és rejtett költségekkel járnak. Enyhe fertőzések esetén a beteg érdeke a kivárás. Azokban az esetekben, amikor szájon át vagy iv. antibiotikumokat kell alkalmazni, a beteg és az intézmény pénzügyi előnyt élvez, ha az MTT-t választja a standard antibiotikum-terápiával szemben.

Az rCDI kezelésének háttere

Minden orvosi eljárással szemben megköveteljük, hogy tudományosan megalapozott, a beteg szempontjából a kockázatokat tekintve arányaiban elfogadható, az alkalmazás vonatkozásában jogilag helytálló legyen.

A c. difficile MTT-vel történő kezelése jelenleg már egész Európában az elsődlegesen választandó terápiás beavatkozás recurrens fertőzés esetén, a maga 85-86%-os hatékonyságával messze maga mögé utasítva az ismételt antibiotikum alkalmazást. A rendkívül magas sikerráta további lendületet adott a klinikai tapasztalatok összegzésének és egyre többször merül fel annak lehetősége, hogy a fennmaradó 15% esetén valamiféle donor-recipiens inkompatibiltásról lehet szó, semmint terápia-rezisztens állapotról. Ilyen esetben a megoldást jelen tudásunk szerint egy másik donátum kiválasztása jelenti a beteg számára. [5], [6]

Az MTT-t az antibiotikus terápiával összehasonlítva célszerű a kockázatokra összpontosítani, hiszen a kezelés előnyei ismertek. A felmerülő kockázatok között a protokoll be nem tartásából eredő fertőzések szerepelnek első sorban, melynek kockázata az Európai konszenzus konferencia elfogadott gyakorlati ajánlás [10] irányelveinek betartása mellett gyakorlatilag elhanyagolható. Természetesen fennáll a veszélye, hogy olyan, ma még nem ismert fertőző ágenst vigyünk át, melyre vonatkozóan szűrővizsgálattal nem rendelkezünk, ugyanakkor ez a szervtranszplantáció és a vértranszfúzió esetén is fennáll, ahol ezt tudomásul vesszük. A kockázatok a fentieken túl nagyságrendileg megegyeznek a probiotikum alkalmazásának veszélyeivel anélkül, hogy azok egyértelmű diszbiotizáló hatását magukban foglalnák. [7], [8], [9]

Az elmúlt évtizedekben a Nil nocere elve mellett egyre hangsúlyosabbá vált a kezelést végző szakemberek azon igénye, hogy egy új eljárás jogi szempontból is tökéletesen helytálló legyen. Az egyes európai országok az MTT (FMT) kezelés jogi hátterét különböző formában oldották meg. Magyarországon erre az Egészségügyi Szakmai Kollégium által kiadott, „Hagyományos széklet-transzplantációs eljárás kivitelezése” című szakmai irányelv hivatott. [7]

A DiffBiome szolgáltatás igénybevételének lépései

Az alábbi lépések célja, hogy a mikrobióta helyreállítása a legkörültekintőbb módon, a szakmai irányelvek és a beteg biztonságának szem előtt tartása mellett történhessen, szolgáltatásunk gyors felépülést biztosíthasson. Végigvezetjük a folyamaton.

Regisztráció

Az első lépés a kapcsolattartáshoz illetve az alkalmazott donátum nyilvántartásához szükséges adatok rögzítése. A regisztráció eredményeként egy U0000000 formátumú azonosítót fogunk küldeni a beteg részére, melyre a továbbiakban minden esetben hivatkozni fogunk. A regisztráció nélkül nem tudunk a későbbiekben hathatós segítséget nyújtani.

Regisztráció

DiffBiome megrendelése

A betegazonosító használatával most már megrendelhető a kezelőorvos által kiválasztott DiffBiome szolgáltatásunk. Az ellenérték megfizetését követően 5 munkanapon belül elküldjük a betegnek a kapszulákat. Válassza

  • kórházi tartózkodás esetén a "15D";
  • első alkalommal, otthoni kezelés esetén a "30N";
  • visszatérő, súlyos fertőzés esetén a "30D"
  • terápia-rezisztens esetben a "30+"


jelű kapszulákat.

Megrendelés

Házhozszállítás

A donor székletből a mikrobiótát alkotó baktérium-tömeget az általunk kidolgozott módszerrel kivonjuk, majd azt fagyasztva szárítjuk és gyógyszergyártási eljárással kapszulákba töltjük és a kapszulák vonalkódját a betegazonosítóhoz rendeljük hozzá. Az így elkészített MTT kapszulákat dobozokba tesszük és azt a beteg címére futárszolgálattal kiküldjük. Az elkészült kapszulák már nem igényelnek komolyabb hűtést a szállításhoz, rövid távon otthon hűtőszekrényben hónapokig, mélyhűtőben évekig eltárolhatóak.

DiffBiome kapszulák

a c. difficile fertőzés skálázható kezeléséhez

A megfelelő gombra kattintva fizetési oldalunkra irányítjuk, ahol szolgáltatásaink megrendelését véglegesítheti. Az ellenérték beérkezése után munkatársaink a kiválasztott kiszerelésű DiffBiome csomagot a vásárlás során megadott címre elküldik Önnek "Az orvos kezéhez" jelzéssel. Felhívjuk figyelmét, hogy bár a legmagasabb színvonalú, labor minősítésű szolgáltatást nyújtjuk Önnek, a DiffBiome kapszulák alkalmazása és a kezelés eredményének kiértékelése szakmai tapasztalatot igényelhet. Kérjük, hogy kérdés esetén forduljon hozzánk bizalommal!

Óvintézkedések

Biztosítani kell, hogy az MTT időtartama alatt a beteg:

  • ne szedjen antibiotikumot vagy probiotikumot;
  • antibiotikum- és féreghajtómentes állati fehérjét fogyasszon illetve kerülje a mesterséges édesítőszereket.
  • Disbiosis kezelése során a terápiában résztvevő betegek számára a Cservölgy Major biztosít tiszta állati fehérjeforrást;
  • fogyasszon élő baktériumot is tartalmazó élelmiszereket (élőflórás tejtermékeket, laktofermentált zöldségeket).

Az MTT nem alkalmazható vancomycin vagy dificlir terápiával együtt, mert a bevitt mikrobióta ekkor nagy valószínűséggel károsodik. Ez gazdaságilag irracionális, szakmailag indokolatlan lenne. Az MTT-t a szakmai irányelv szerint az első sikertelen antibiotikus kezelést követően (vagy az első komolyabb relapsus alkalmával) el lehet kezdeni olyan formában, hogy az antibiotikum szedésének utolsó időpontjától 72 órát várni szükséges. A relapszusok számának növekedésével a Vancomycin kezelés sikerének valószínűsége drasztikusan csökken, a székletürítések gyakoriságára az MTT-nek kedvezőbb hatása van.

A mikrobióta átvitel terápia (MTT) a tudomány jelenlegi állása szerint a leghatékonyabb és leginkább a természetes működést helyreállítani képes módszer az ismétlődő clostridioides difficile fertőzés kezelésében. A szakma szabályai és az MTT-re vonatkozó előírások betartása mellett az eljárás rendkívül biztonságos. Az MTT alkalmazása esetén csökken az ismételt fertőzések valószínűsége, miközben jótékony mellékeredményként javul a bélmikrobióta diverzitása.

Kezelési protokoll

A két beviteli mód (kapszula és enema) hatásossága között nincs szignifikáns hatásosságbeli különbség, ezért mind a kezelés invazivitása, mind a szükséges eszköz és humán errőforrás, mind pedig az ápolás költsége szempontjából az orális bevitel javasolt. [1] A kapszulák kiválasztásánál alapvetően a beteg állapotát, a fertőzés kiújulásának körülményeit,  illetve a kezelés helyszínét vesszük figyelembe. Célunk az, hogy a beteg számára a legbiztonságosabb, leghatékonyabb és legkényelmesebb eljárást biztosítsuk miközben tehermentesítjük az ellátórendszert.

Készítmény kiválasztása

Amennyiben a beteg kórházi kezelés alatt áll és állapota súlyos, egy alkalommal kapott eddig antibiotikum kezelést és az nem fidaxomycin volt: a DiffBiome 15D jelű kapszulából 3-5 szem közötti mennyiséget kell naponta bevenni (3-5 napon át, a dobozban 15 szem van, a beteg állapotától függ a dozírozás). Kórházi körülmények között mérlegelendő az ismételt vancomycin terápia idő előtti felfüggesztése, amennyiben az ismételt adminisztrálás  során a tünetek 48 órán belül nem csökkennek érdemben. Ha a beteg általános állapota kielégítő, de a fertőzés labordiagnosztikai eszközökkel ismét kimutatható vagy a széklet állaga jelentősen romlik, akkor az otthon is alkalmazható DiffBiome 30N jelű kapszula 1x3 dózisban alkalmazandó 10 napon át. Ezt követően a fertőzés fennállása laboratóriumi módszerrel ellenőrizendő és 3-5 nap szünetet kell tartani. Amennyiben nincs relapsus, akkor a klinikai tünetek (puffadás, emésztés nehezítettsége, diszkomfort érzés) fényében meg lehet kezdeni a diszbiózis súlyosságának felmérését. Idős betegeknél az antibiotikus terápia leállítása és az MTT megkezdése közötti 72 óra a kiszáradás veszélye miatt különös figyelmet igényel. A kapszulák szétcsavarhatóak és tartalmuk nasogastrikus szondán át is alkalmazható.

Ha a beteg nem igényel kórházi ellátást, akkor a DiffBiome 30N jelű kapszulából adunk 1x3 kapszulát 10 napon át, majd 5 nap szünetet tartunk. A fenti két esetben nem szükséges panasznaplót vezetni.

Ha a fertőzés már többször kialakult, több sikertelen antibiotikus terápia történt és/vagy fidaxomycin terápia ellenére is kiújultak a tünetek, a betegnek régóta fennálló, formátlan, híg széklete van, akkor első körben a DiffBiome 30D jelű kapszulát alkalmazzuk. Ebben az esetben szinte biztosan számolhatunk a diszbiózis meglétével, ami csupán a c. difficile visszaszorításával nem fog megoldódni. Ilyen esetben javasoljuk, hogy 1x3 szemet szedjen a beteg 10 napon át, majd a diszbiózisos betegekre vonatkozó protokollra kell áttérni (4-es szűrővizsgálat, FindBiome kompatibilitási teszt a megfelelő LOT kiválasztásához, az MTT-t befolyásoló tényezők felmérésére on-line konzultációval és TransferBiome terápia). Terápia-rezisztens esetekben megkísérelhető a különböző donátumokból összeállított DiffBiome30+ kapszulák alkalmazása.

Kezelési terv

Az adagolást mindig a tünetekhez kell igazítani: alapértelmezett esetben a kiválasztott DiffBiome kapszulából napi 2 szem, súlyos esetben napi 3 szem szedése javasolt. Az első kezelési ciklus minden esetben 7 nap, melyet nem javaslunk megszakítani. Amennyiben a napi székürítések száma ezen idő alatt jelentősen csökken, az ürített széklet állaga javul, a székelési ingerek, görcsök száma és intenzitása mérséklődik, akkor a kezelést a 7. nap után nem kell tovább folytatni. A kezelésből esetlegesen megmaradó kapszulákat mélyhűtőben kell tárolni, azok egy esetleges kiújulás esetén a felbontástól számítva 24 hónapon belül felhasználhatóak.

Eredmény értékelése

Az esetek 85-86%-ban a tünetek 48-72 órát követően mérséklődnek, a székletek száma csökken. A mikrobióta stabilizálása céljából a klinikai állapotjavulástól függetlenül célszerű az adott kiszerelés felhasználása, mert a fertőzés visszaszorítása mellett a kapszulák a rekolonizációt is segítik. Amennyiben a kezelés sikertelen, akkor 3-5 nap várakozási időt kell beiktatni és klinikai tapasztalat alapján FindBiome kapszulák segítségével célszerű meghatározni a kompatibilitást. Ebben az esetben nélkülözhetetlen a panasznapló on-line vezetése, mely retrospektíve vizsgálhatóvá teszi a beteg állapotának javulását, segít a leghatékonyabb LOT kiválasztásában és azonosít esetleg olyan tényezőket (étrend, alvás, stb.), melyek a mikrobióta regenerációját befolyásolhatják.

Donorváltás

Az MTT mellett bekövetkező relapszus kezelése fokozott együttműködést kíván a kezelőorvos és a laboratórium között. Amennyiben az MTT adott donációval nem hozta meg a kívánt eredményt vagy a tünetegyüttes bizonyos elemeinél nincs teljes remisszió, akkor célszerű a mikrobióta-kompatibilitás növelése céljából másik donort keresni. Az új donortól származó MTT alkalmazását a "Kezelési terv" részben leírtakkal megegyezően kell kivitelezni.

Adagolás

A kapszulákat reggel, éhgyomorra, legalább 2dl vízzel kell bevenni. 30 perc várakozást követően ismét 2dl víz fogyasztása javasolt. Ezt követően a napi rutin, étkezés és egyéb gyógyszerek alkalmazása a megszokottak szerint folytatható. A kapszulák szállításhoz hűtést nem igényelnek, otthon 24 hónapon át hűtőszekrényben tárolhatóak. Fontos, hogy a beteget haladéktalanul le kell állítani a probiotikum alkalmazásáról. Ezek a készítmények fokozzák a diszbiózis súlyosságát, másrészt (számos közülük) olyan szekvenciákat is tartalmazhat, mely az antibiotikus terápia későbbi hatékonyságát csökkenti, az antibiotikum-rezisztencia elterjedését növeli. Ezen készítményeknek álláspontunk szerint nincs helyük a kezelési protokollokban.

Összegzés

Az MTT új távlatokat nyit a diszbiózis, így azrCDI kezelésében is. Olyan eszköz, mely megfelelő tapasztalat birtokában segít a fertőzés leküzdésében és helyreállítja a beteg életminőségét.

Jognyilatkozat

A MicroBiome Bank nem tudja és nem is kívánja ellenőrizni a szolgáltatás igénybevételével kapcsolatban megadott személyazonosság és/vagy orvosi indikáció hitelességét. A rendelés leadásával a szolgáltatást megrendelő személy elfogadja, hogy a laboratórium az adott név alatt a megadott kódszámú donor mintájára alapozva egyedi feldolgozással végzi el a megrendelt szolgáltatást, és azt nyomkövethető kódszámmal ellátott, azonosítható kapszulákba tölti. A szolgáltatás megrendelésével egyidejűleg a vásárló kijelenti, hogy az "Orvos kezéhez" megjelölésű kapszulákat kezelőorvosa felügyelete mellett fogja alkalmazni. Bármilyen egészségügyi hatás, amely a vásárló által szándékosan vagy véletlenül megadott téves információból vagy hamis információból ered, kizárólag a vásárlót terheli.

Irodalom

[1] Suez J. et al.: Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. 2018, Cell 174, 1406–1423

[2] Rohma Ghani, Benjamin H. Mullish, Lauren A. Roberts, Frances J. Davies & Julian R. Marchesi (2022) The potential utility of fecal (or intestinal) microbiota transplantation in controlling infectious diseases, Gut Microbes, 14:1, 2038856

[3] Wang X, Xing Y, Ji Y, Xi H, Liu X, Yang L, Lei L, Han W and Gu J (2022) The Combination of Phages and Faecal Microbiota Transplantation Can Effectively Treat Mouse Colitis Caused by Salmonella enterica Serovar Typhimurium. Front. Microbiol

[4] Niederwerder M.C.: Fecal microbiota transplantation as a tool to treat and reduce susceptibility to disease in animals. (2018) Veterinary Immunology and Immunopathology 206 (2018) 65–7

[5] Zuo T , et al.: Bacteriophage transfer during faecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection is associated with treatment outcome. Gut 2018;67:634–643

[6] Ke, S et al.: Integrating gut microbiome and host immune markers to understand the pathogenesis of Clostridioides difficile infection. GUT MICROBES2021, VOL. 13, NO. 1

[7] 2020. EüK. 12. szám EMMI irányelv 1 (2020)

[8] Porcari S. et al.: Key determinants of success in fecal microbiota transplantation: From microbiome to clinic. Cell Host & Microbe 31, (2023)

[9] Bezzegh A., Vásárhely B.: Fekális mikrobiom transzplantáció – lehetőség és gyakorlat. Focus Medicinae, 21. 29-32

[10] Cammarota G. et al.: European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2017; 0: 1–12.